Diesmal werden sie richtig klassisch: ihre Helden wandeln auf den Spuren Homers durch den tiefen Süden der USA während der tiefsten Depressionszeit der 30er Jahre. Dort treffen sie auf Abenteuer mit verführerischen Sirenen oder einäugigen Zyklopen. Der erfahrene Kinogänger trifft in den 142 Filmminuten auf ein Team alter Bekannter aus den Coen-Filmen.
Everett Ulysses (George Clooney), der selbstbewusste Anführer, der freundliche Einfaltspinsel Delmar (Tim Blake Nelson) und der hitzköpfige Pete (John Turturro) sind drei Kettensträflinge auf der Flucht durch die endlosen Maisfelder des Mississippi. Auf ihrer Flucht erlebt die schräge Dreierbande das größte Abenteuer ihres Lebens. Am Flussufer lauern verführerische Sirenen, sie begegnen einem einäugigen Bibelverkäufer (John Goodman), dem man besser nicht trauen sollte und sie nehmen eine Platte auf, die zum Hit wird. Daneben erleben sie eine nächtliche Ku-Klux-Klan-Parade und einen Gouverneur, der verzweifelt Wahlen gewinnen will.
Der Titel des Films ist übrigens eine Anlehnung an den Klassiker von Preston Sturges "Sullivans Reisen" aus dem Jahr 1941. In der Satire verkleidet sich ein Hollywood-Regisseur als Landstreicher und begibt sich auf die Suche nach einem Thema für ein sozialkritisches Werk - das er "O Brother, Where Art Thou?" nennt. Wer die Coen-Brüder oder besser ihre Filme kennt, weiß allerdings, dass er sich auf noch mehr absurde Verbindungen und aberwitzige Geschichten gefasst machen muss. John Turturro sagt über die beiden: "Für diese Jungs würde ich einfach alles spielen." Und die Kinofans werden sich wohl auch alles ansehen.